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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

把全面从严治党作为党的长期战略、永恒课题******

把全面从严治党作为党的长期战略、永恒课题

——从中央纪委二次全会看在新征程上坚定不移深入推进全面从严治党

　　全面从严治党永远在路上，党的自我革命永远在路上。

　　1月9日至10日，二十届中央纪委二次全会在京召开。习近平总书记出席全会并发表重要讲话，深刻分析大党独有难题的形成原因、主要表现和破解之道，深刻阐述健全全面从严治党体系的目标任务、实践要求，对坚定不移深入推进全面从严治党作出战略部署。

　　进一步健全全面从严治党体系

　　党的二十大报告首次提出“健全全面从严治党体系”，这是强化管党治党全面系统布局、协同高效推进的重大举措。

　　此次全会上，习近平总书记强调：“全面从严治党体系应是一个内涵丰富、功能完备、科学规范、运行高效的动态系统。”

　　二十届中央纪委二次全会公报强调，时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定，坚定不移推动健全全面从严治党体系。

　　我们党作为长期执政的马克思主义政党和世界上第一大政党，党的远大目标和历史使命，党的队伍的庞大规模和广泛分布，党面临的重大风险和严峻挑战，都决定了只有整体地而不是局部地、系统地而不是零碎地、持久地而不是短暂地、高标准地而不是一般化地全面从严治党，才能把我们党建设好。

　　中国社会科学院马克思主义研究院副院长林建华认为，构建全面从严治党体系是一项具有全局性、开创性的工作，标志着我们党对自我革命规律认识更加深化，体现出我们党成体系推进全面从严治党向纵深发展的坚定决心。

　　习近平总书记在全会上指出，健全这个体系，需要坚持制度治党、依规治党，更加突出党的各方面建设有机衔接、联动集成、协同协调，更加突出体制机制的健全完善和法规制度的科学有效，更加突出运用治理的理念、系统的观念、辩证的思维管党治党建设党。

　　“三个‘更加突出’使我们明晰了健全全面从严治党体系的路径和重点。”林建华认为，要按照习近平总书记的要求，不断拓展全面从严治党的广度和深度，使全面从严治党各项工作更好体现时代性、把握规律性、富于创造性。

　　以有力政治监督保障党的二十大决策部署落实见效

　　政治监督不是空泛的、抽象的，而是具体的、实践的。

　　在此次会议上，习近平总书记鲜明指出，要以有力政治监督保障党的二十大决策部署落实见效。

　　——看党的二十大关于全面贯彻新发展理念、着力推动高质量发展、主动构建新发展格局等战略部署落实了没有、落实得好不好；

　　——看党中央提出的重点任务、重点举措、重要政策、重要要求贯彻得怎么样；

　　——看属于本地区本部门本单位的职责有没有担当起来。

　　落实习近平总书记重要讲话精神，此次公报在部署2023年纪检监察工作时，将“围绕落实党的二十大战略部署强化政治监督”放在首位。

　　政治监督是督促全党坚持党中央集中统一领导的有力举措。

　　过去一年，从疫情防控到生态环境保护，从巩固脱贫攻坚成果到全面推进乡村振兴……党中央重大决策部署到哪里，政治监督就跟进到哪里。

　　“管党治党实践充分证明，政治监督为全党凝聚思想共识、行动共识发挥了重要作用，是保持党先进性、纯洁性的重要保障。”北京大学公共政策研究中心副主任庄德水说。

　　2023年是贯彻党的二十大精神的开局之年。开局关乎全局，起步决定后程。

　　庄德水表示，踏上新征程，要聚焦“两个维护”这一强化政治监督的根本任务，在具体化、精准化、常态化上下更大功夫，切实打通党中央决策部署贯彻执行中的堵点淤点难点，助力将党的二十大擘画的宏伟蓝图变为华夏大地上的火热实践。

　　把纪律建设摆在更加突出位置

　　纪律是管党治党的“戒尺”，也是党员、干部约束自身行为的标准和遵循。

　　此次全会上，习近平总书记强调要把纪律建设摆在更加突出位置，党规制定、党纪教育、执纪监督全过程都要贯彻严的要求。

　　全会作出“全面加强党的纪律建设”的部署，强调强化经常性纪律教育，融入日常管理监督，促进党员干部增强纪律意识，把党的纪律规矩刻印在心。

　　“大量案例表明，党员‘破法’无不始于‘破纪’。”中共中央党校（国家行政学院）教授戴焰军表示，唯有把“严”的要求贯彻到纪律的前沿、监督的前沿，深化运用“四种形态”，发现苗头就及时提醒纠正，触犯纪律就立即严肃处理，做到真管真严、敢管敢严、长管长严，方能帮助广大党员干部知敬畏、存戒惧、守底线，更好发挥纪律建设在全面从严治党中的治本作用。

　　党章是党的根本大法，是全党必须遵循的总规矩。

　　认真学习党章、严格遵守党章，是加强党的建设的一项基础性经常性工作，也是全党同志的应尽义务和庄严责任，对增强党的创造力、凝聚力、战斗力具有极为重要的作用。

　　此次全会上，习近平总书记向全党提出“牢固树立党章意识”的要求。

　　“党章是管党治党的总章程。”戴焰军认为，每一名党员都应该更加自觉地学习党章、遵守党章、贯彻党章、维护党章，用党章党规党纪约束自己的一言一行。

　　驰而不息推进正风反腐

　　反腐败是一场输不起也决不能输的重大政治斗争。

　　当前，反腐败斗争形势依然严峻复杂，遏制增量、清除存量的任务依然艰巨。

　　在全会上，习近平总书记以“要在不敢腐上持续加压”“要在不能腐上深化拓展”“要在不想腐上巩固提升”为坚决打赢反腐败斗争攻坚战持久战指明方向。

　　全会强调，坚持不敢腐、不能腐、不想腐一体推进，更加有力遏制增量，更加有效清除存量。

　　“一体推进不敢腐、不能腐、不想腐,不仅是反腐败斗争的基本方针，也是新时代全面从严治党的重要方略。”清华大学廉政与治理研究中心副主任宋伟表示，此次全会强调要做到不敢腐、不能腐、不想腐同时发力、同向发力、综合发力，充分反映出党中央对于反腐败斗争的战略思考和系统部署，体现了党中央惩治腐败的坚定政治决心。

　　作风建设关乎人心向背，关乎事业成败。

　　2022年是中央八项规定出台十周年。如今，八项规定已成为新时代共产党人的一张“金色名片”。

　　“必须常抓不懈、久久为功，直至真正化风成俗，以优良党风引领社风民风。”在此次全会上，习近平总书记掷地有声的讲话释放出作风建设不止步的鲜明信号。

　　全会对新征程上加强作风建设作出再部署，要求“坚持纠‘四风’树新风并举，教育引导党员干部牢记‘三个务必’，推进作风建设常态化长效化”。

　　“当前，‘四风’问题隐形变异、花样翻新的情况仍然存在。”宋伟表示，要深刻把握作风建设地区性、行业性、阶段性特点，充分认识“四风”的规律性和共性问题，不断加固作风建设堤坝，让清风正气在新征程上更加充盈。

　　“风腐互为表里、同根同源，不正之风滋生掩藏腐败,腐败行为助长加剧不正之风、甚至催生新的作风问题。”清华大学纪检监察研究院院长过勇认为，对于“四风”问题一定要抓早抓小、露头就打，彻查背后可能隐藏的腐败问题，将严的基调、严的措施、严的氛围长期坚持下去。

　　推动监督体系高效运转

　　健全党统一领导、全面覆盖、权威高效的监督体系，是实现国家治理体系和治理能力现代化的重要标志。

　　习近平总书记在全会上指出，党委（党组）要发挥主导作用，统筹推进各类监督力量整合、程序契合、工作融合。

　　全会提出，推动完善纪检监察专责监督体系、党内监督体系、各类监督贯通协调机制和基层监督体系，形成监督合力。

　　“各类监督有各自的定位和优势，关键是协调联动、优势互补。”北京航空航天大学廉洁研究与教育中心主任任建明表示，要在党委（党组）统一领导下，优化各类监督的顶层设计，提高监督效率，促进各类监督力量同题共答，不断提升监督效能。

　　巡视是加强党内监督的战略性制度安排，是全面从严治党的有力抓手。

　　习近平总书记在全会上强调，要把巡视利剑磨得更光更亮，勇于亮剑，始终做到利剑高悬、震慑常在。

　　2022年，在结束对金融单位、部分中央和国家机关集中巡视后，十九届中央如期完成党章规定的巡视全覆盖任务。

　　谋篇2023年巡视工作，公报要求，突出政治巡视定位，全面贯彻中央巡视工作方针，把“两个维护”作为根本任务，把严的要求贯彻到巡视全过程各环节。

　　“每一次巡视都是一次政治体检。”任建明表示，新征程上，要加强巡视整改和成果运用，做好巡视“后半篇文章”，完善巡视巡察上下联动工作格局。

　　踔厉奋发开新篇，自我革命再出发。

　　踏上新的赶考之路，习近平总书记强调：“要坚持严管和厚爱结合、激励和约束并重，坚持‘三个区分开来’，更好激发广大党员、干部的积极性、主动性、创造性，形成奋进新征程、建功新时代的浓厚氛围和生动局面。”

　　（新华社北京1月10日电 记者高蕾、范思翔、董博婷）

　　《光明日报》（ 2023年01月11日 03版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）